免疫因素的反復(fù)自然流產(chǎn)研究進(jìn)展迅速

文章來源：重慶送子鳥醫(yī)院      發(fā)布時(shí)間：2023-05-07

，免疫因素的反復(fù)自然流產(chǎn)研究進(jìn)展迅速，自然流產(chǎn)與缺血性心臟病有關(guān)

反復(fù)自然流產(chǎn)的病因十分復(fù)雜，除染色體異常、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形和感染以外，約有60%～70%患者原因不明。近來研究認(rèn)為，免疫因素也是一類重要原因，在原因不明的患者中，約有30%的患者與自身抗體產(chǎn)生有關(guān)，即可能為自身免疫病，稱為自身免疫性反復(fù)自然流產(chǎn)；另外，約70%的患者可能與對(duì)胎兒父系抗原低反應(yīng)性有關(guān)，稱為同種免疫性反復(fù)自然流產(chǎn)。近年，醫(yī)學(xué)界對(duì)反復(fù)自然流產(chǎn)免疫學(xué)因素的研究工作取得了較大進(jìn)展。

胚胎可看作是具有父方50%遺傳物質(zhì)的同種自然移植物，具有同種異體移植及自體移植的雙重特性。胎兒及其附屬物不被母體排斥并可在子宮內(nèi)發(fā)育成熟，母體必須形成免疫耐受。正常妊娠期，母體免疫功能發(fā)生變化，形成主要由特異性免疫抑制物(封閉抗體、抑制性T細(xì)胞)與非特異性因子(雌孕激素、人絨毛膜促性腺激素、人胎盤催乳素、促合成代謝因子、妊娠相關(guān)血漿蛋白等)共同組成的免疫維持系統(tǒng)。各種免疫學(xué)因素通過有機(jī)協(xié)調(diào)參與維持妊娠。若母體免疫平衡失調(diào)，排斥作用增強(qiáng)，則可能引起流產(chǎn)。

封閉抗體

近期的研究證實(shí)，人類成功妊娠的母體內(nèi)存在封閉抗體，而反復(fù)自然流產(chǎn)患者體內(nèi)則缺乏此抗體。對(duì)于不能產(chǎn)生足夠封閉抗體的流產(chǎn)患者，應(yīng)用供者白細(xì)胞或配偶白細(xì)胞免疫，能成功地誘導(dǎo)出封閉抗體，且再次妊娠成功率達(dá)80%左右。許多事實(shí)表明，封閉抗體是人類成功妊娠不可缺少的重要前提，且自始至終參與妊娠中母胎免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。夫婦間組織相容性白細(xì)胞抗原相似性大，導(dǎo)致母體對(duì)胚胎的父系抗原免疫識(shí)別功能不全，可能是反復(fù)自然流產(chǎn)的原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)自然流產(chǎn)夫婦共有組織相容性白細(xì)胞抗原DR的幾率顯著高于正常生育夫婦，共有組織相容性白細(xì)胞抗原A、組織相容性白細(xì)胞抗原B的幾率也顯著高于正常生育夫婦。

細(xì)胞因子異常

T輔助細(xì)胞的功能性分化是近年來免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。T輔助細(xì)胞分化后產(chǎn)生T輔助l/T輔助2兩類不同細(xì)胞的細(xì)胞因子，以調(diào)節(jié)人體的免疫平衡。最近的研究表明，T輔助l/T輔助2型細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)機(jī)制也開始用于解釋母胎界面的細(xì)胞調(diào)節(jié)現(xiàn)象。胎兒作為一種同種的半異體抗原能夠在母體內(nèi)生存、生長和發(fā)育而不被排斥，其中發(fā)生在母胎界面的特殊免疫現(xiàn)象起著關(guān)鍵性作用。

國外有學(xué)者通過T細(xì)胞克隆技術(shù)首次在小鼠模型上證實(shí)：輔助性T細(xì)胞克隆可分為T輔助l和T輔助2，各自分泌不同的細(xì)胞因子；還提出了T輔助l/T輔助2的細(xì)胞模式。T輔助l細(xì)胞分泌I類細(xì)胞因子(簡稱T輔助l類細(xì)胞因子)，包括白細(xì)胞介素2和干擾素γ，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫功能。T輔助2細(xì)胞分泌Ⅱ類細(xì)胞因子(簡稱T輔助2類細(xì)胞因子)，包括白細(xì)胞介素4、6、10，主要介導(dǎo)體液免疫功能。兩類細(xì)胞都可產(chǎn)生白細(xì)胞介素3、12和粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子；兩類細(xì)胞都有共同的前體T輔助O細(xì)胞。事實(shí)上，T輔助l和T輔助2細(xì)胞是在抗原的刺激及細(xì)胞因子參與下由成熟但未致敏的T輔助O細(xì)胞分化而來，分別介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫。T輔助l細(xì)胞以分泌干擾素γ為主要特征，參與細(xì)胞介導(dǎo)的促進(jìn)抗體IgG2α的產(chǎn)生。T輔助2細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素4，參與體液免疫應(yīng)答，即IgGl和IgE抗體產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞活化。T輔助2類的細(xì)胞因子屬于炎癥性細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子及其受體在免疫排斥反應(yīng)中扮演主要的角色。T輔助2細(xì)胞因子被認(rèn)為是免疫調(diào)節(jié)性因子。這些反應(yīng)的產(chǎn)物可刺激B細(xì)胞生長并下調(diào)T輔助l反應(yīng)，誘導(dǎo)母體對(duì)胎兒同種移植產(chǎn)生免疫耐受，可能是促進(jìn)成功妊娠滋養(yǎng)層生長的自然反應(yīng)。T輔助2細(xì)胞因子的產(chǎn)生缺陷，可能導(dǎo)致反復(fù)自然流產(chǎn)。已有研究證明，反復(fù)自然流產(chǎn)婦女蛻膜免疫細(xì)胞產(chǎn)生過量胚胎毒性細(xì)胞因子，T輔助l/T輔助2平衡偏向T輔助l，但促成其向T輔助l偏向的原因尚不清楚。有人認(rèn)為，T輔助l細(xì)胞與某種特定抗原反應(yīng)的傾向是由Ⅱ類組織相容性白細(xì)胞抗原基因決定的。另有研究表明，T輔助l類的細(xì)胞因子在正常妊娠前3個(gè)月胎盤組織中沒有表達(dá)，這可能導(dǎo)致局部白細(xì)胞介素10的產(chǎn)生增高，有利于胚胎的著床。國外有學(xué)者分析相同孕周的正常孕婦及不明原因的反復(fù)自然流產(chǎn)患者的淋巴細(xì)胞，經(jīng)反復(fù)證實(shí)，正常孕婦淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的上清液中以T輔助2類細(xì)胞因子為主。所以研究者認(rèn)為，成功的妊娠同樣是以T輔助2細(xì)胞為主的，而T輔助l類細(xì)胞因子對(duì)胚胎有害。國外有學(xué)者通過分析針對(duì)丈夫淋巴細(xì)胞免疫治療的9例患者發(fā)現(xiàn)，其中能夠正常妊娠的7例患者外周血T輔助l類細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素2、干擾素γ下降，而T輔助2類細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素10則明顯升高。國外學(xué)者對(duì)滋養(yǎng)層組織的研究表明，滋養(yǎng)層具有特殊的免疫學(xué)特性，在整個(gè)孕期為胎兒提供特殊的植入保護(hù)，合體滋養(yǎng)層和細(xì)胞滋養(yǎng)層都不表達(dá)典型的I型或Ⅱ型HLA抗原，但絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)層表達(dá)非典型I類主要組織相容性復(fù)合物，即組織相容性白細(xì)胞抗原G。這一抗原具有限制性分布和非多態(tài)性的特點(diǎn)，可降低滋養(yǎng)層對(duì)天然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的、溶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用的敏感性。當(dāng)人體組織的相容性白細(xì)胞抗原G表達(dá)異常或在接觸其他機(jī)體組織相容性白細(xì)胞抗原G時(shí)釋放細(xì)胞因子異常，將會(huì)對(duì)滋養(yǎng)層生長產(chǎn)生負(fù)性影響，導(dǎo)致流產(chǎn)。

自身抗體

人們經(jīng)過長期的研究發(fā)現(xiàn)，血清中某些自身抗體陽性率增高，是反復(fù)自然流產(chǎn)婦女常見的免疫學(xué)異常，主要與抗卵磷脂抗體、抗甲狀腺抗體等有密切關(guān)系?？孤蚜字贵w是針對(duì)各種帶陰性電荷磷脂抗原的多種抗體的總稱，其中，在臨床和研究上最重要的兩種是狼瘡抗凝物和抗心卵磷脂抗體，并把后者作為抗磷脂抗體的代稱。有研究表明，在50%～60%的反復(fù)自然流產(chǎn)患者中，常可見到抗卵磷脂抗體，而在正常人群中其發(fā)生率僅占4%。國外有專家認(rèn)為，抗卵磷脂抗體不是作用于妊娠早期導(dǎo)致流產(chǎn)，而僅僅是作用于妊娠中期、晚期，使胎兒死亡。因此，抗卵磷脂抗體可能是中晚期流產(chǎn)的因素，如在晚期流產(chǎn)的患者中，應(yīng)用針性治療藥物激素或抗凝劑治療效果很顯著，妊娠成功率是70%；而發(fā)生早期流產(chǎn)的患者則治療效果不明顯，妊娠成功率僅為35%。研究者通過檢查抗卵磷脂抗體陽性反復(fù)自然流產(chǎn)患者的胎盤發(fā)現(xiàn)，其胎盤存在大面積的壞死，推測抗卵磷脂抗體導(dǎo)致反復(fù)自然流產(chǎn)發(fā)生的明顯機(jī)制可能是干擾胎盤合體滋養(yǎng)層形成，可通過阻礙前列腺環(huán)素的產(chǎn)生等途徑，導(dǎo)致胎盤內(nèi)血小板凝聚、血栓形成及胎盤栓塞，而導(dǎo)致流產(chǎn)。因此，已有學(xué)者認(rèn)為育齡婦女體內(nèi)抗卵磷脂抗體異常被認(rèn)為是生殖障礙的危險(xiǎn)標(biāo)志。近年來，還有一些研究結(jié)果表明，反復(fù)自然流產(chǎn)與抗甲狀腺抗體有關(guān)。國外有研究者發(fā)現(xiàn)，在反復(fù)自然流產(chǎn)的婦女中，抗甲狀腺抗體的產(chǎn)生率較非器官特異性自身抗體高，抗甲狀腺抗體陽性者再次妊娠流產(chǎn)的危險(xiǎn)性較陰性者也明顯增高。國外還有研究者報(bào)道，反復(fù)自然流產(chǎn)的婦女抗甲狀腺抗體陽性率明顯高于正常對(duì)照組，但與經(jīng)歷生殖輔助技術(shù)的婦女并無差異，因此認(rèn)為抗甲狀腺抗體可能是自身免疫激活的標(biāo)志，與發(fā)生流產(chǎn)及產(chǎn)后甲狀腺疾病的危險(xiǎn)性增加相關(guān)。此外，國外研究者證實(shí)，抗甲狀腺抗體除與反復(fù)自然流產(chǎn)有關(guān)外，還與死胎及先兆子癇有關(guān)。但是，另有研究者則發(fā)現(xiàn)，在反復(fù)自然流產(chǎn)的婦女血中，抗甲狀腺抗體并不比對(duì)照組高，因此認(rèn)為它不增加流產(chǎn)危險(xiǎn)，推測其可能只是一種自身免疫疾病的繼發(fā)標(biāo)志，而非流產(chǎn)的真正原因。

細(xì)胞黏附分子

在妊娠過程中，胎盤和蛻膜中的各種細(xì)胞之間，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間，甚至外周血白細(xì)胞與妊娠組織之間，具有獨(dú)特的相互作用?，F(xiàn)已證明，這些獨(dú)特的相互作用有賴于細(xì)胞黏附分子的調(diào)節(jié)，以維持正常妊娠。進(jìn)一步的研究表明，蛻膜組織局部產(chǎn)生的干擾素γ、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子可刺激休止期T細(xì)胞活化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞及上皮細(xì)胞表面特定黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)白細(xì)胞的黏附。研究認(rèn)為，白細(xì)胞黏附分子可能參與了反復(fù)自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊高征、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等一系列妊娠病理改變。國外有研究者報(bào)道，反復(fù)自然流產(chǎn)婦女在早孕期間，其黃體期子宮內(nèi)膜表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1的水平與正常對(duì)照組相比并無差異，但其所釋放的可溶性細(xì)胞間黏附分子1卻明顯降低。細(xì)胞間黏附分子1是一種

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的分子，能干擾某些免疫應(yīng)答及降低反復(fù)自然流產(chǎn)患者子宮內(nèi)膜的蛋白質(zhì)水平，它可能是證明早孕期間免疫環(huán)境發(fā)生改變的證據(jù)之一。

總之，有關(guān)反復(fù)自然流產(chǎn)免疫學(xué)機(jī)制方面的研究仍在進(jìn)行中，嘗試用免疫抑制劑如強(qiáng)的松、前列腺素合成酶的抑制劑，包括阿斯匹林或小劑量肝素治療抗磷脂抗體陽性的反復(fù)自然流產(chǎn)患者，已有成功的報(bào)道。